大奉打更人里面骂人的诗漂亮儿媳妇中字头和公字头意思_简介-APP,现在即下载,新用户还送新人992礼包。万博max官网手机版咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
成全高清免费完整观看
暗黑吃瓜官网入口免费
天美传媒春节相亲之孟孟
大78插i3和i5哪个好
列车上的轮杆
男生困困进女生困困洞视频
9.1豆花免费网站nba
草莓香蕉十八岁可以吃吗
妈妈がだけの爱いたい歌词
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
男生把困困放到女生困困里在
.9.1免费版安装网站
三年大片免费高清哔哩哔哩
一品国精和二品国精的文化意义
暗黑吃瓜网官网蘑菇
九·幺.9.1
在公园里和男朋友跨坐接吻的好处
暗tv9.1.1.1官网入口
错一题c10下微博
欧美大片logo大全
趴在玻璃窗做好不好的危害
午马影视免费观看电视剧大全
77777亚洲和欧洲尺码表
暗黑爆料在线观看免费版动漫
日本在亚洲数一数二吗
妈妈装睡配合孩子趴趴
寡妇打野战技能搭配
暴躁老奶奶免费观看电视剧
错一题下面查一支笔啊哈
9.1传媒制作
17.c19起草了哪些
吃雪白的扔子视频大全在线观看
zoom与动物zoom最新版本
6969电视影片免费人数在线观看
.9.1免费版安装网站
雷电将军安慰部下模拟器苹果破解版
美国特色疗养院1980
哔哩哔哩适合夫妻看的电视剧
男生把困困放到女生困困里在
吃雪白的扔子视频
csgo暴躁少女高清观看
噼里啪啦免费观看高清完整版
越南玩小幼稚8至10岁要多少钱呢
乖分开我会温柔
打开b站看免费录像
小烧货几天不弄了会坏
18+freemmd
精产一二三产区划分标准
4399欧美电视剧免费观看大全
1819岁日本macbook
大白兔上的两颗葡萄的图片
天美麻花高清在线看电视剧
大地资源中文在线观看免费版高清
中文在线观看免费高清第三季预告
国产一线二线三线女装品牌
儿媳妇陈婷和宋佳佳
总裁强制爱
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
成全高清免费观看mv
17,c-起草网登录入口
苍老师《家访老师》视频
男朋友太长了每次都到嗓子眼
辶喿辶骑乘位
黑种人配中国人
成人韩国三色眼影
九九影院在线观看电视剧
金毛和女主人合体
两个人轮流上24小时的班
公共汽车上的轮杆
丁香花五月激动的心情怎么写
大学时和对象有多疯狂知乎
又大又长又租又大的房子叫什么歌
丈夫不在的日子中字头
19岁暴躁少女csgo免费观看
孙尚香坐钢筋⊥上正能量
燕氏被四个和尚播种过吗四合一
口球+手铐+脚铐+十字扣游戏
每日大赛吃瓜爆料每日大赛聚集地
9.1免费版下载安装怎么安装
男人的困困进入女人的困困里
女生吃小头头视频的注意事项
欧美人动物ppt免费模板大全
二人世界高清免费观看完整
成品人和精品人的区别9点中
男生困困进女生困困洞视频
干爹你真棒插曲快来救救我小说
暴躁少女csgo视频播放
春香草莓和久久草莓的区别
列车上的轮杆
日本插槽x8x8与x8x8的区别
精华区与一线产区的区别
www.4444.gov.cn
男生把女生qq放在一起的原因
www.mtv.gov.cn
三叶草gw6781
他强而有力的律动让我快乐的作文
幼儿小马拉小车视频
csgo暴躁妹妹与logo对比
星空无痕mv免费观看麻花影视
一个洞两扇门一杆枪
40岁女人如饥似渴最佳解决方法
能不能在办公室干事你电视剧
宝宝下面湿透了还嘴硬疼怎么办
甘雨被盗宝团挤扔
寡妇汆白肉是褒还是贬
俄罗斯zoom人与zoom2区别
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
大地影视中文资源7
皇上上朝被百官轮流欺负
国外免费b站在线观看人数统计
暗夜9.1破解版入口
得到超级肉禽系统的维他柠檬茶
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
蘑菇mogu1.3.2.apk版本下载
亚洲尺码与欧洲尺码的区别
少女たちよ在线观看电视剧动漫
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
小男孩钻小女孩裙子的情侣头像
www.97cao.gov.cn
9.1免费版下载安装怎么安装
干爹你真棒插曲在线观看
国产db624色谱柱88690
暗黑爆料在线观看免费版动漫
17·c13起草视频
我安排老黑开发老婆的视频
成色18k835mb
果冻传染煤片久久不消毒
成色18k835mb
舌吻伸舌头原声不带歌
嘟噜嘟噜嘟噜blackpink
大地中文9在线观看免费版电视剧
私は私を爱しています怎么写
考试阴部乳头皮带抽肿家规
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
b站暴躁姐的丈夫是干什么的
欧亚大观大鲁阁和鲁班阁哪个好
7x7x7x7x7任意噪入口的区别
暴躁少女csgo视频播放
蘑菇mogu1.3.2.apk版本下载
9.1成长小视频蘑菇视频
y31成色好的y31
麻花传剧创mv免费观看夏晴子
gai免费观看网站帅哥
床上么么哒厨房么么哒什么歌
45岁老阿姨喷了三次尿素乳膏
公主与巨龙12个巨龙团宠
中国破外女14岁人数
免费观看已满十八岁电视剧8090
gai免费观看网站帅哥
三年成全免费观看大全在线观看
麻花传沈娜娜mv
b站入口直接进入
一二三四五啊使劲往里什么歌
久久精华-曲曲三曲
暗黑吃瓜官网入口免费
男生的困困放到女生困困里
一出一抽bgm60秒
尼姑肉莲花
b站推广入口2023mmm
欧美人动物人物ppt
伽罗ちゃんへの腿法教学视频
dhnvr416h-hd
x7x7x7任意噪入口切换路线
男生女生搞困困
胡桃腿法ちゃんこつやまの脚法
吃雪白的扔子视频
爷爷的鸡又黑又长下一句怎么接
少女初恋吃小头头视频免费
马和人女配
麻花传剧吴梦梦观看视频全集
18k.8.35mb蓝莓
无人区在线观看免费高清电视剧狂飙
7777777免费观看电视剧推荐
www.888888.gov.cn
星空无极限mv国产剧哪里能看
一品国精和二品国精的文化意义
911反差大赛-每日大赛
成色18k.8.35mb菠萝
吃雪白的扔子视频大
77777亚洲和欧洲尺码表
国产又好看的特效大片
你轻轻的将我含在唇间是什么歌
桃花源洞口荒草萋萋无忧
大姨姐晚上让你开张嘴是什么歌
成品网站1688入口网站如何获得
18+freemmd
蘑菇tv官网进入
女人老了大阴脣的变化
beeg18+日本高清
暴躁老奶奶免费观看电视剧
一次又一次把她送上人生巅峰
错一道题项我十下
5566好久不见mv
14岁刚发育的小笼包
b站2024入口已更新
狂野少女2哔哩哔哩免费观看
free+anal+xxxhd
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
一二三四五啊使劲往里什么歌
9.1动漫视频
苏软软汆肉的日常花卷
9.1传媒制作
二次元隐藏部位清新照片
老师黑色双开真丝旗袍的穿着效果
暴躁老姐的csgo心得分享视频
www.3358.gov.cn
绿巨人樱桃荔枝青青草不适宜人群
已满十八带好纸巾从此转人新闻
x0xox0x0xoxoxoxo20区别
黑暗爆料在线观看免费高清
b站大全永不收费2023入口在哪
1尿到0的直肠里
小宝贝你真棒呜呜呜这首歌
www.3358.gov.cn
丈夫不在的日子中字头
当着闺蜜的面被别人欺负该怎么办
妈妈你真棒快来救救我
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
已满十八带好纸巾从此转人新闻
ysl水蜜桃口红5337
已满18点此进入i7i7
17.c-起草网登录
老婆在厨房天天被老公惦记怎么办
东北娘们国语版免费播放
欧美人动物ppt免费模板大全
暴躁少女免费看完整版
暗黑吃瓜官网入口免费
xbox欧美rpg
三叶草gw6781
两人一起做aj的视频教程大全
少女韩国免费观看高清电视剧八戒
小烧货几天不弄了会坏
床上108种扦插方法图片
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
《少女3》高清
w17c起草视频
女孩赤身跳舞视频
assfissigbigpics
国产一曲二曲三曲四曲价格
久旱逢甘霖(父女)笔端
挺巨龙昂首进幽谷
51大瓜大赛往期精彩片段
1819岁日本macbook
女婿一会叫妈一会叫阿姨是什么歌
5566好久不见mv
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
车辆颠簸后滑进去的应急措施
儿子知道母亲结扎每天都要
9·1短视频蘑菇视频
夫の前でふざけるな怎么读
用笔把自己抠水里会怎么样
主题大赛-每日大赛-吃瓜爆料每日大赛
男生把困困塞女生困困
世界b美大赛图片
b站入口直接进入
欧美xbox与iphone性能对比
他的手渐渐地也开始不安分起来
成全在线观看免费完整的
亚洲l码和欧洲m码的区别
贪婪洞窟h5双修流pvp策略
免费版安装9.1免费版免费观看
摸着大扔头by
床上么么哒厨房么么哒什么歌
无人一区二区区别是什么红桃色
www.51.gov.cn
暴躁少女bgm在线观看
每日大赛+反差吃瓜爆料合集视频
午马影视免费观看电视剧大全
男人把小困困放在女人困困里
中文在线观看免费高清第三季预告
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
欧亚大观大鲁阁和鲁班阁哪个好
国产一线二线三线女装品牌
大地资源中文在线观看免费版高清
成全在线观看免费完整的
九九影院在线观看电视剧
人马杂配mv的视频大全
破viciusss幼儿小女孩
78塞进i3里
新妻すじがこよみのあらすじ歌词
男生把小困困进男生困里
双飞燕俩国语版电视剧免费观看
1819岁日本macbook
高一点低一点快一点慢一点歌词
双开齐洞前四后八的寓意与象征
爷爷的鸡又黑又长下一句怎么接
22厘米擎天柱在男女之间的寓意
想几个男人一起论我
暴躁少女免费看完整版
成色18k.8.35mb菠萝
exo妈妈mv视频大片
黑桃m8u3
免费行情网站9.1不用下载
他的手游走在两座山峰
少女初恋吃小头头视频免费
三年大片免费高清哔哩哔哩
麻花传剧创mv免费观看
满18岁送纸巾的注意事项
主题大赛-每日大赛-吃瓜爆料每日大赛
男男免费观看高清完整版电视剧
少女たちよ在线观看免费播放电视剧
丁香花五月激动的心情怎么写
暴躁老奶奶免费观看电视剧
老bwbwbwbwbwbwbw的差异之处
工地夫妻晚上交换工作好吗
人狗大战300免费观看正版电影
已满i8进入i3秒入7y7y网页版
免费观看已满十八岁电视剧8090
暴躁老姐的csgo经历和感受
免费+精品+国产在线看喉
男生困困塞女生困困洞里
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
9.1二次元动漫免费观看的免费
b站大片
成网站python
www.xjxjxjxj48.gov
扦插bb的好处和坏处
跟黑人同房后还能恢复正常吗
妈妈がだけの母さん歌曲
女生把球球给男生抓的视频
b站9.1视频
三亚在线观看免费高清电视剧软件
成色18k蓝莓
男生把困困塞进女生坤坤里+电视剧
樱花私人电视剧在线看免费
原来神马琪琪在理论中的角色分析
已满i8进入i3方法
日本在亚洲数一数二吗
77777免费观看高清完整喜剧电视剧推
尼姑的阴脣和腓骨
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
已满i8进入i3秒入7y7yxx
爷爷的鸡又黑又长下一句怎么接
python人马兽外网
啊也啊也嘟噜嘟噜嘟噜
9.1,破解版
人犬兽人免费完整版_第1集
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
已满i8进入i3
成色蓝莓18k
坐公交车一晃一晃的怎么回事
把78放入i3蘑菇屋
在逛街时突然打开震动开关
17.c.now
三三影院免费观看电视剧网站
www.9988.gov.cn
苏联女兵开放版电影
老师错一题少一件衣服怎么办
暗tv9.1.1.1官网入口
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
www.988.gov.cn
爸爸开女儿小包视频最新消息
宝贝今天可不可以不带小雨伞
噗呲噗呲muamua啊是什么歌
m灌肠训练一天
已满十八带好纸巾从此转人新闻
俄罗斯少女2免费观看
9i制作厂麻花
一次又一次把她送上人生巅峰
9.1免费网站nba漫画
伽罗ちゃんへの腿法教学视频
胡桃腿法ちゃんこつやまの脚法
csgo暴躁少女高清观看
小孩喂姐姐吃巴雷特
《朋友的妈妈4》中字头歌词是什么
亚洲经典一区二区三曲爱妃记歌词
免费观看已满十八岁电视剧动漫双男
agv亚洲版和欧洲版买哪个
大地影视中文资源6
少女たちよ在线观看电视剧动漫
今夜も母まおんでしょうかい歌词
9一传媒制片厂的制作水平与口碑
免费观看已满十八岁电视剧免费观看
x老b和xb的区别一区
爱豆国产剧免费观看大全剧袁子仪
病弱美人被坏种肝烂了
六年级男孩吃六年级女孩的脚
黑科网今日黑科最新
国外大片又大又好看的电视剧
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
两个人磨枪射精属于高危吗
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
暴躁老妈的csgo模式详解
极品大学生
姐姐片多多免费高清电视剧大全
妈妈你真棒插曲快来救救我电影美利
干别人老婆还当面打电话
精华区与一线产区的区别
国产剧爱丫爱丫免费观看
17c吃瓜网官网最新进展
人马猪狗驴高清视频
暴躁妹妹csgo高清
樱花私人电视剧在线看免费
小孩把钢筋喂给班主任视频
男生的困困塞女生的坤坤里
17c吃瓜网官网最新进展
51cg1.fun怎么打开页面
b站推广入口2023mmm
少女b站服
麻花传剧原创mv九九九
少女免费观看高清电视软件
77777免费观看电视剧大全
yeezy350v2亚洲配色
男人的困困进入女人的困困里
嗯嗯哼哼哼哼哼哼哼哼这是什么歌
坐在胯上+蹭+h微博
大地资源二中文在线影视观看
噼里啪啦电影在线观看免费高清
我喜欢你用舌头搅拌着我的秘密歌名
人马杂配mv美国版
老外玩csgo的妹子
白色脚上满满白精华液9岁能用吗
一枪战三母2-1免费观看央视网
适合夫妻看的哔哩哔哩电视剧在线播放
中国成熟iphone的性能评测
初二学生小馒头视频
九九影院在线观看电视剧
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
九一麻花传剧mv在线看免费
宝宝怎么才三根手指就痛
黑土躺床上流白色分泌物怎么回事
山洞里传承合欢诀
40分钟的插曲视频在线观看
欧美人动物人物ppt
四川妇女bbbb职业发展
最近日本中文字幕中文翻译歌词
几几寒进桃子里
9.1网站nba在线观看
干柴烈火热吻原声电影
日本大片又大又好看的ppt模板
适合夫妻俩晚上看电影的文案
911反差大赛-每日大赛
麻花传剧吴梦梦观看视频全集
穿越到x开放的世界
少女じゃいられない歌词
51今日大瓜每日大赛往期
17,c-起草网登录
少女b站哔哩哔哩免费观看
aaaaabbbbbb级是什么等级
7777影院免费观看电视剧小别离
夫の前でふざすな中字怎么写
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
金毛和女主人合体
少女じゃいられない歌词
少女b站服
被老公上司连续七天不工作怎么办
亲嘴后衣服全扔了
暴躁老姐的csgo经历和感受
妈妈装睡配合孩子趴趴
宝贝今天可不可以不带小雨伞
噼里啪啦免费观看高清完整版
男男免费观看高清完整版电视剧
已满i8进入i3秒入7y7y教程
床上72种扦插方法图
成色18k.8.35草莓
大地资源中文在线观看免费版高清
男生把困困放到女生困困里在
y31成色好的s31正品
甘雨被盗宝团挤扔
老婆眼睛蒙上换黑人
狗配女人宝典视频
臣卜木曹扌圭亻畐猛
唐三对宁荣荣狂暴输出的
少女配狗1-12集全集
年下小狼狗(1v1)吃醋
啊也啊也嘟噜嘟噜嘟噜
给我啊你的舌头向下这是啥歌曲
18+freemmd
白俄罗斯少女2免费观看
丫丫影院免费观看电视剧高清
14岁一字马露唇形照片
黑又硬巴斯狂砍原型人物是谁
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
b站推广网站入口2024的推广形式
9·1短视频蘑菇视频
唐三对宁荣荣狂暴输出的
weyvv国产的suv视频
在线观看国产免费的电视剧
www.xjxjxj55.gov.cn
78塞进i3里
40分钟的插曲视频在线观看
s调m的26种调法视频
世界b美大赛图片
小妖精你真要我的命
美国第2黄冈站
我的水帘洞需要他的擎天柱
女生把球球给男生抓的视频
9.1电影免费网站nba
六年级男孩吃六年级女孩的脚
中文字幕+乱码+中文字幕17c
成色18k1.2
红莲两瓣夹玉柱最经典四句话
绿巨人樱桃荔枝青青草不适宜人群
美国14may18_xxxxxl56endian的起源
三年在线观看免费高清大全
中文字幕+乱码+中文乱码图片
大地资源中文一二三页的特点
成色蓝莓18k
我被迫成为小玩具测试员小说
b站未满十八岁可以接广告吗+2024
坐在胯上+蹭+h微博
《朋友年轻的妈妈》中字头歌词韩国
大地资源二中文在线影视观看
6969电视影片免费人数在线观看
舌吻哼哼唧唧原声不带歌哔哩哔哩
幼儿bb
精二和精一区别
大地资源二中文在线观看动漫
国产一曲二曲三曲的读音
高一点低一点快一点慢一点歌词
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
我穿胸罩后乳头一直没掉怎么办
日本大片ppt免费
成品人和精品人的区别9点中
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
已满18点此继续访问紧急通知
黄金网站9.1直接进入
他的手攀向了我的高峰
免费进入b站哔哩哔哩
∏opha1080phd
中国小鲜肉gary2023的歌词
gai视频免费播放器
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
9i制作厂麻花
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
小妇人在线观看免费版电视剧
红莲两瓣夹玉柱最经典四句话
暗黑爆料在线观看免费版动漫
b站未满十八岁可以接广告吗2024
天堂1妖精9魅能带几个宠物
坤坤寒进桃子里免费歌词
女生喜欢被吃小头头电视剧
老公尿到你肚子里好不好
已满i8进入i3秒入7y7y网页
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
闺蜜老公把我压在怀里
丁香花五月激动的心情怎么写
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
17·c1起草
成色18k蓝莓
暴躁姐姐bgm国语版
尼姑的阴脣和腓骨
女人忍受不住晚上寂寞的表现
七天七夜的疯狂之后我身上的伤
双手攀上两团少女峰比喻爱情
欧洲人与动物胶配方大全图片
zoom与牛性胶zoom区别
女孩赤身跳舞视频
17·c18起草片
男孩子都喜欢夹住女孩子头发
妹妹受不了我听到你再叫是什么歌
妈妈和女婿免费播放电视剧
宝贝今天可不可以不带小雨伞
最近日本中文字幕中文翻译歌词
boss凶猛老公喂不饱十月初
男生女生搞困困
我的漂亮表嫂免费观看电视剧
菠萝蜜在线观看免费播放电视剧
病弱美人被坏种肝烂了
大地中文9在线观看免费版电视剧
aaaaabbbbbb级是什么等级
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
b站大片
扦插bb的好处和坏处
公么无耻要求中韩双字的意思
欧美电影免费观看电视剧大全
麻花传剧mv无痕免费
女生喂男生吃小头头
满18岁带好纸巾从此转折人生
zoom与动物zoom合作项目
适合夫妻晚上看的爱情电视
已满18点此继续访问紧急通知
已满18点此继续访问紧急通知
国产一曲二曲三曲四曲价格
糖心传mv在线看免费观看电视剧
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
打开b站看免费录像
伊甸园2025直达入口音响价格
weyvv国产的suv视频
日本大片又大又好看的ppt模板免费下
苏软软汆肉的日常花卷
矮马和人配的视频
51今日大瓜每日大赛往期内容
精二和精一区别
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
大78插i3和i5哪个好
暴躁老阿姨csgo最强武器搭配
暗夜9.1破解版免费
我的漂亮表嫂免费观看电视剧
中文在线观看免费高清第三季预告
满i8点此i3秒进入7y7
今日大瓜每日大赛往期
9.1电影免费网站nba
体罚学生戴1.2cm的永久脚镯
三叶草m码与欧洲码的区别
女生喂男生吃小头头
x老b和xb的区别一区
倒插莲花男女之间的寓意
老师黑色双开真丝旗袍的穿着效果
口球+手铐+脚铐+十字扣
绑在柱子用毛笔刷花缝
姐姐片多多免费高清电视剧叶
俄罗斯少女2免费观看
出差被最讨厌上司夺走的相似电影
78塞进i3里
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
好看的imax大片在线
b站暴躁少女csgo视频
日本csgo大姐姐awp多少钱黄
原声舌吻
女孩赤身跳舞视频
又黑又密又大又圆像什么
日本水蜜桃身体乳的美白效果
免费进入b站哔哩哔哩
琪琪在线影院电视剧免费
红莲两瓣夹玉柱的精髓是什么
三年大片免费高清哔哩哔哩
一线产区和二线产区的品牌定位
让我们站着再来一次的更新时间
cad免费高清视频3.1
九九影院在线观看电视剧
“特殊军营”by紫陌
飞机上空姐免费高清原声奔跑
男生进入的那一刻内心变化
女性私密紧致情趣玩具
老师奖励学生打一节课游戏
《公交系列短文》300字
《破外女2》高清完整在线观看
老公牛影院免费观看电视剧的优点
老八日三个媳妇的最新进展
各种胶配方大全视频
一杆枪勇闯无底洞
www.788.gov.cn
蘑菇在线观看免费高清电视剧
黑科网今日黑科独家爆料
17.c19起草了哪些
zoom与动物zoom合作项目
www.9988.gov.cn
www7788.gov.cn
狗配女人宝典视频
石头剪刀布输看隐私的部位
水声从他们结合处传来
出差被最讨厌上司夺走的相似电影
老公在床上总是把我咬的伤痕累累
倒插莲花男女之间的寓意
寡妇打野战技能搭配
四川bbbbbbnbbbm发展潜力
在我的花园里要燥起来歌词
小鲜肉吃小鲜肉的大logo小蓝
男人把困困放到女人的困困里
老公装醉看我和别人在一起
今日大瓜每日大赛往期
9.1二次元动漫免费观看的免费
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
免费观看在线高清电视剧
x7x7x7任意噪入口切换路线
绿巨人樱桃荔枝青青草不适宜人群
暴躁老妈的csgo模式详解
《公交系列短文》300字
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
东北娘们国语版免费播放
扛枪冲进两扇门
小乔都张腿了大乔被谁杀的
暗黑吃瓜官网入口免费
无敌神马影视影院在线
成品网站1688入口网站如何获得
小宝贝叫的真好听
人狗大战300免费观看正版电影
鲛绡帐内一撞一冲的意思
每日大赛+反差吃瓜爆料合集视频
腿张得越来大越舒服吗怎么回事
三级产区和二级产区的区别与联系
老公牛影院免费观看电视剧的优点
妻子去旅行被黑鬼2男主介绍
高一点低一点快一点慢一点歌词
老师黑色双开真丝旗袍的穿着效果
星空无极限mv国产剧哪里能看
珠串从俩腿间一颗颗掉了下来
想要叉叉8m3u
三个富婆轮流上阵是哪一年
zoom人与zoomzoomhd区别
儿子知道母亲结扎每天都要
b站未满十八岁可以接广告吗
精产一二三产区划分标准
女性开过苞后最明显的变化
丰润岳伦和丰润岳伦的区别
病弱美人被坏种肝烂了
暴躁老姐的csgo心得分享视频
free+anal+xxxhd
成色18k.8.35草莓
国产尺码和欧洲尺码表2022
学生妹高清版免费观看电视剧漫画
已满十八从此转入伊犁园
少女じゃいられない歌词
9.1电影免费网站nba
叔叔的成品店打工日记人物介绍
初中女生光溜溜身子拉屎视频
www.crm.8888888.wwwcrm8888
黑种人配中国人
成色18k.8.35mb蘑菇
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
已满18岁从此进入带好纸巾的时代
跟黑人同房后还能恢复正常吗
原声舌吻
成全高清免费观看mv
17.c-起草网登录入
把腿抬高放上墙好吗
狗zoom和人类zoom哪个好电影
又黑又密又大又圆像什么
老公你好棒啊我好爱你
beeg18+日本高清
成品人与精品人的思维导图
www.csgo8.com
列车上的轮杆
像马达一样撞击
人马猪狗驴高清视频大全
少女哔哩哔哩免费高清观看2
嘟噜嘟噜嘟噜blackpink
zoom与牛性胶zoom区别
两个人轮流上24小时的班
马和人女配
zoom与动物zoom
错一题c10下
已满十八从此转入伊犁园
www.mtv.gov.cn
17.c起草网登录入
aaa免费观看电视剧
大白兔上的两颗葡萄的图片
一品国精和二品国精的文化意义
一个洞两扇门一杆枪
17·c19起草
病弱美人被坏种肝烂了
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
日本mv与欧美mv的区别
暴躁姐姐国语版原声
农村老太太rapper
免费nba直播在线观看
9.1成长视频蘑菇视频
俄罗斯zoom人与zoom2区别
乳胶衣后开到腰+裆部拉链好穿么
床上108种扦插方法图解
床上72种扦插方法图
九十九夜xbox360
人瘦奶大98g奶的注意事项
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
日本大片又大又好看的ppt模板
三人互换麦子
教育部:严禁挤占课间10分钟,严禁教师漠视纵容学生欺凌 | 7天前 |
多艘菲船只在我黄岩岛邻近海域非法聚集作秀,中国海警依法管制 |
越来越像手机,有多少儿童“困”在智能手表里? | 8天前 |
光明网评论员:“一次购票终身游”,何以让人拍手叫好 |
万亿超长期特别国债来了:首期400亿元拟于周五招标,期限30年 | 1天前 |
20只东北虎死亡背后:阜阳野生动物园投资人的分合与纠葛 |
专访吴艳妮:我不接受被称为“网红运动员” | 3天前 |
镇政府回应五旬男子吊脖锻炼意外身亡:健身要科学、适可而止 |
这事儿|美国阿波罗登月真假争议再现舆论场,中国科协曾多次辟谣 | 9天前 |
列七条详细调查说明,成都警方再回应“儿子是市长”热点事件 |
20只东北虎死亡背后:阜阳野生动物园投资人的分合与纠葛 | 1天前 |
澎湃新闻探访江苏“一次挂号管三天”医院:患者们话可多了 |
陕西一副镇长半夜喊别人妻子KTV被拒后深夜登门,已被停职 | 7天前 |
习近平为普京举行欢迎仪式 |
俄罗斯总统普京抵达北京 | 1天前 |
山东一女子收34万彩礼后退婚不退钱,被拘留15日 |
政府入市去化存量房,杭州临安区政府拟收购商品房用作公租房 | 2天前 |
马上评|20只东北虎之死,揭开动物园行业困局 |
【社论】依法处罚违规充电,打破“法不责众”的侥幸 | 7天前 |
数说中国家庭|年轻一代亲戚关系疏远,家族规模或减小 |