大奉打更人里面骂人的诗日本mv与欧美mv的区别_日本mv与欧美mv的区别|||天美果冻女儿的梦想主题曲简介-APP,现在即下载,新用户还送新人870礼包。华胥梦什么意思咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
宁波蜜桃文化传媒有限公司招聘
麦子交换2正版免费
少女18岁免费观看高清电视剧
51cg1.fun怎么打开页面
各种各样的吃肉日常
may18_xxxxxl56eduwindows如果不
今夜很长想把你做进我的梦里
小烧货几天不弄了会坏掉吗
成品ppt网站大片入口链接
错一道题项我十下
美国人免费观看高清电视剧的方法
身上只穿了一条绳子
老师的大扔子
【恶魔的道具】(1-5)
17.c.now
得到超级肉禽系统的维他柠檬茶
9.1免费版抖音安装包
用你的舌头搅拌着我的舌头歌词
老外玩csgo的妹子
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
17岁暴躁少女csgo免费观看
9.1动漫视频
日产mv和欧美mv哪个适合新手
w17c起草视频
9·1免费观看完整版
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
欧美电影免费观看电视剧大全
22厘米擎天柱在男女之间的寓意
中字hd为丈夫的下属的成就中字
一线产区和二线产区的品牌定位
苍老师《家访老师》视频
偷偷在线观看免费的电视剧最新
黑桃m8u3
六年级女生穿白袜子奖励同学
亚洲尺码和欧洲尺码的
yeezy350v2亚洲配色
.9.1免费版安装网站
天美传媒春节相亲之孟孟
母にだけの爱いたい简谱图片
儿媳妇外甥在厨房做饭怎么招待
人与动物ppt免费模板大全
成品视频nike1688
侍候部长的妻子中字怎么写
大78插i3和i5哪个好
叔叔的成品店打工日记人物介绍
欧美iphonexsmax性能评测
九玄9.1旧版下载
外国大片又大又好看的ppt-
色愁久久久人愁久下一句
一杆长枪直入两扇门义勇
水声从他们结合处传来
亚洲码和欧洲码的尺码
csgo暴躁妹妹玩法及规则详解
b站推广网站入口2024的推广形式
名器+系统+多人+高cH
一二三产区的价格区别
农村老太太rapper
和尚抱着小雪在禅寺的落地窗
老师的两个大馒头叫什么
绵绵她日夜挨宠txt
外国人b站
女生到达巅峰时的声音音频
麻花传剧原创mv九九九
成品网站1688入口网页版怎样选择
老牛少女csgo
男生的困困塞女生的困困
77777亚洲和欧洲尺码表
60岁阿姨大人免费观看电视剧
星空无痕mv免费观看麻花影视
两个人磨枪射精属于高危吗
狗配人视频大全
x老b和xb的区别
暗夜九.1.1最新版本更新内容
分腿坐前进成分腿坐动作要领
成全高清免费观看mv
2024年十大免费网站推广入口
哔哩哔哩9.1免费入口
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
色母tpu和子色母abs的区别
少女和动物狗马猪驴牛
最近日本中文字幕中文翻译歌词
双飞燕俩国语版电视剧免费观看
老婆做饭一边躁狂会怎么样
暗夜9.1.1.1官网入口
空虚的儿媳妇中字头是亲生的吗
荷兰日b赛现场视频观看
成色18k1.8811.7v官网18k1.8811.7v
暴躁妹妹csgo高清
午夜星空免费观看全部电视剧最新
麻花传沈娜娜mv
试看120分钟免费观看电视剧大全
中文字幕+乱码+中文乱码图片
日本水蜜桃身体乳的美白效果
天美麻花高清在线看电视剧
吃大白扔子视频
17·c19起草者是谁
亚洲第一大综合区的就业前景
两个人做aj的技巧视频教程
双男主高清mv大片
17.c18起草和17.c18
爱丫爱丫兄妹在线影院电视剧
已满十八岁免费观看电视剧的软件有
国外大片又大又好看的电视剧
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
成品网站1688入口网页版怎样选择
男在床上躺着下体一阵一阵疼
暗tv9.1.1.1官网入口
琪琪在线影院电视剧免费
鲁鲁射和鲁鲁的区别
丘丘人频繁把申鹤焯出白水
吃大白扔子视频
人野兽马狗猪大全人
把78放进i3效果对比
天美星空mv高清免费
想要叉叉8m3u
女生把球球给男生抓的视频
瑜伽儿媳的绣感
女人一旦尝到黑人的心理变化
名器+系统+多人+高cH
.9.1免费版安装网站
男人把困困放到女人的困困里
17.c起草网登录入
男生困困放入女生困困
荷兰日b赛现场视频观看
他的舌头像小蛇在我的幽谷里
天堂w妖精外观加属性吗
暴躁少女零九csgo
外国人b站
给儿媳妇肚子里种个宝宝
宝贝感受到它在爱你了吗怎么回答
姐姐做饭妈妈在厨房里做饭
暴躁少女csgo视频
发出嗯嗯接吻的声音
干爹你真棒插曲在线观看
舌头一路向下游走
星空无限mv国产剧苏畅
大地资源二高清在线观看播放
星空无限传媒免费观看电视剧
梦梦电影免费高清在线观看
ysl姨妈色w86适合黄皮么
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
哔哩哔哩9.1免费入口
适合夫妻看的哔哩哔哩电视剧在线播放
器材室轮-j-(1)
名门闺秀玉容紧致液h
暗黑吃瓜网官网蘑菇
b站下载
免费b站在线观看人数在哪破解版
6969电视影片免费人数在线观看
他的手慢慢下移来到三角地区
小鲜肉吃小鲜肉的大logo小蓝
妈妈让我戴上避孕套歌曲
飞机上空姐免费高清原声奔跑
哔哩哔哩在线看免费观看视频
暴躁老姐的csgo心得分享视频
少女第一次做ae视频技巧
人瘦奶大98g奶的注意事项
少女たちよ在线观看电视剧动漫
老师的绣感完整版
两个人做aj的技巧视频教程
我的好媳妇dj
新妻すじがこよみのあらすじ歌词
老少配xbxbxbxbxb
免费csgo暴躁少女
60岁阿姨大人免费观看电视剧
夜夜欢好高+h
口球+手铐+脚铐+十字扣
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
www.51.gov.cn
正版9.1免费版
黑暗蘑菇17c官网入口
将军如狼喂不饱_(佛小七)
被大叔吃小头头视频
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
妈妈你真棒插曲mv在线观看
他的手游走在两座山峰
麦子交换2正版免费
3dmax视频成品
最美儿媳妇中字头和公字头意思
老公醉酒妻子被朋友欺负
干别人老婆还当面打电话
腿张得越来大越舒服吗怎么回事
嗯嗯哼哼哼哼哼哼哼哼这是什么歌
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
b站推广网站2024最新版免费
男生的困困到女生困困里视频免费
日亚m码是日本的还是中国的
暗黑吃瓜网官网入口
大地中文9在线观看免费版电视剧
中国小鲜肉gary2023的歌词
把冰块一颗一颗往里堆到肚子里面
老bwbwbwbwbw最简单回答
少女b站在线观看免费动漫电视剧
坐在胯上+蹭+h微博
总裁强制爱
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一7乐
.9.1免费版安装网站
把男生困困放到女人困困里
孙尚香坐钢筋⊥上正能量
老板办公室办公桌顶着会议桌
少女初恋吃小头头视频免费播放
珠串从俩腿间一颗颗掉了下来
坐在胯上+蹭+h微博
暴躁少女csgo视频播放
人瘦奶大98g奶的注意事项
成年免费观看完整电视剧
在线观看免费高清视频大全追剧
拔小萝卜免费观看全集电视剧
成人韩国三色眼影
国产免费观看高清电视剧
小学生自愈扣出桨的三个基本原则
珠串从俩腿间一颗颗掉了下来
农村老太太rapper
樱花私人电视剧在线看免费
矮马和人配的视频
姐姐教你射脚枪的视频大全
gai视频免费播放器
我被迫成为小玩具测试员小说
www.csgobox.com
17.c17起草视频
男生的困困塞女生的困困
9i制作厂麻花
暴躁老阿姨bgm
9.1.1爆料网
麻花星空天美mv免费观看电视剧
老少配xbxbxbxbxb
丰满经的继拇是好事还是恶性
大象一区和二区sci区别
俄罗斯人与zoom人的性格差异
黑科网今日黑科最新
哔哩哔哩适合夫妻看的电视剧
欧美大片ppt免费ppt
成色蓝莓18k
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
欧美大妈logo大全及价格图性欧美
ysl水蜜桃86满十八变黑
蘑菇短视频app免费版本下载
乌克兰xxxxxl19waswas
噗呲噗呲muamua啊是什么歌
公么无耻要求中韩双字的意思
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
两个人脱了一起洗澡会怀孕吗
老公装醉看我和别人在一起
ae做片段视频
妻子长途客车上的轮杆
无敌神马影视影院在线
口球+手铐+脚铐+十字扣
蘑菇mogu2.6.0版本官网
男生把困困放在女生
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
9·1免费观看完整版高清
男人困困塞女人困困
9:1短视频
老公装醉看我和别人在一起
小说公交车被上高湖了还能坐吗
你轻轻的将我含在唇间是什么歌
男在床上躺着下体一阵一阵疼
97在线观看免费高清电视剧大全
日本大片ppt免费
b站9.1视频
噼里啪啦国语在线观看
成色蓝莓18k
成品ppt网站大片入口
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
成色蓝莓18k
已满i8进入i3
b站暴躁女rapper
错一题c10下微博
麻花传剧原创mv免费观看原神
9.1成长小视频
老师奖励学生打一节课游戏
小宝贝叫的真好听
被浇灌的日常(n)作者:今又澄海
i3和i8进入7y7y模式区别
美国14may18_xxxxxl56endian的起源
黑又硬巴斯狂砍原型人物是谁
你轻轻的将我含在唇间是什么歌
wow狼人德鲁伊配色
zoom与动物zoom最新版本
暴躁老姐的csgo心得分享
他的手慢慢下移来到三角地区
天美麻花高清在线看电视剧
一杆枪勇闯无底洞
病弱美人被坏种肝烂了
精华区与一线产区的区别
精子喷了一脸顿时双腿发软顺口溜
51每日大赛校园大赛
四川妇女bbbb职业发展
啊一啊一啊一啊男生是什么歌
在逛街时突然打开震动开关
舌吻哼哼唧唧原声不带歌哔哩哔哩
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
do时不堪入耳的话的
冲破那层薄膜的阻碍
免费nba直播在线观看
高一点低一点快一点慢一点歌词
4399欧美电视剧免费观看大全
大地资源中文一二三页的特点
已满十八岁看的免费观看电视剧
老外玩csgo的妹子
中文字幕+乱码+中文字幕17c
少女哔哩哔哩免费高清观看2
51每日大赛校园大赛
偷偷在线观看免费的电视剧最新
14岁一字马露唇形照片
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
x670插4根16g
性迷宫+未删m
鲁鲁射和鲁鲁的区别
中文字幕+乱码+中文字幕17c
果冻传染煤片久久不消毒
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
14may18_xxxxxl56edu409歌曲
欧美xbox与iphone性能对比
免费行情网站9.1不用下载
17.c-起草口在
日本在亚洲数一数二吗
分腿坐前进成分腿坐动作要领
国产剧爱丫爱丫免费观看
啊一啊一啊一啊男生是什么歌
少女免费观看高清电视软件
少女じゃいられない歌词
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
免费行情网站.www
用你的舌头搅拌着我的舌头歌词
天堂に駆ける向天堂奔去歌词
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
免费网站高清观看素材软件
中文在线字幕免费观看电视剧十
51吃瓜群众网热心的朝阳群众在
b站大全永不收费免费下载软件吗
宝宝怎么才三根手指就痛
蘑菇在线观看免费高清电视剧
床上108种扦插方法图片
各种胶配方大全视频
他缓慢而有力的往里挺送细写句子怎么写
17每日大赛热门大瓜往期内容
车辆颠簸后滑进去的应急措施
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
男生的困困塞女生的困困里
9.1免费版下载安装怎么安装
暴躁老姐的csgo经历和感受
大片在线观看哔哩哔哩
9.1,破解版
成品人和精品人的区别三
小扫货水喷出来的时候是漏气吗
器材室轮-j-(1)
外国大片又大又好看的ppt-
又大又长租又大的房屋原唱
他的手攀向了我的高峰
老公不在小叔子当老公
停电插班花txt小说
9,1成长小视频
b站大全永不收费2023入口在哪
成色au999.9是什么意思
姐妹花破瓜双飞记的寓意和象征意义
女生喜欢被吃小头头电视剧
各种各样的吃肉日常
小妇人在线观看免费版电视剧
狗zoom和人类zoom哪个好电影
老bwbwbwbwbw最简单回答
暴躁姐姐国语版bgm推荐
小孩半夜喂姐姐吃萝卜
9·1短视频蘑菇视频
四川少女b站2023电影
17.c17起草视频
40岁女人如饥似渴最佳解决方法
我安排老黑开发老婆的视频
光溜溜美女图片视频素材大全
梦梦到粉丝家实战免费
免费观看萝卜大全电视剧韩剧大牛
星空无痕mv免费观看麻花影视
丁香花五月激动的心情怎么写
成全高清免费观看mv
三人互换麦子
光溜溜美女图片视频素材大全
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
高一点低一点快一点慢一点歌词
被大叔吃小头头视频
三叶草gy3332
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
成色18k.8.35mb黑莓
免费观看大片哔哩哔哩
人间水蜜桃免费观看电视剧
状元郎日日挨擒的出处和背景介绍
老师的大扔子
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
怎么那么紧要我的命
吴梦梦的mv在线观看
男生把小困困进女生困里观看
9-1短视频
天美麻花高清在线看电视剧
无情扌喿辶畐的出
两个人磨枪射精属于高危吗
ysl口红水蜜桃色号8223
伽罗ちゃんへの腿法教学视频
日本在亚洲数一数二吗
72式插杆电影免费播放
暴躁少女bgm在线观看
6969电视影片免费人数在线观看
美女被咬小头头视频大全集
稀缺资料小车拉大马
一天下课几个男生把我拉到
爱豆国产剧免费观看大全剧袁子仪
www.8x8x8x.gov.cn
小妖精你真要我的命
zoom与人性zoom的区别t266cc
已满i8进入i3
9.1免费网站nba漫画
女婿一会叫妈一会叫阿姨是什么歌
暗黑猎奇外网入口
b站暴躁女rapper
4444444在线观看免费高清电视剧dds.123
黑土躺床上流白色分泌物怎么回事
欧美xbox与iphone性能对比
麻花星空天美mv免费观看电视剧
最近日本中文字幕中文翻译歌词
噗呲噗呲muamua啊是什么歌
9.1短视频的免费用和费用区别
少女和动物狗马猪驴牛
幼儿bb
50岁阿姨大人免费看电视剧
嘟噜嘟噜嘟噜blackpink
我安排老黑开发老婆的视频
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
中字《喝醉的丈夫被结城送回家》剧
苏软软汆肉的日常花卷
姐姐用手帮你打枪
老bwbwbwbwbw最简单回答
www.csgobox.com
成全高清免费观看mv
又大又好看又免费的ppt
冲破那层薄膜的阻碍
各种胶配方大全视频
黑暗蘑菇17c官网入口
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
双男主宝宝握住坐下睡觉好吗
少女初恋吃小头头视频免费播放
修仙+辣+高H+浓肉+后宫
我和你老公谁更棒
巨大黑属和巨大黑属
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
梦梦电影免费高清在线观看
哔哩哔哩在线看免费观看视频
日本大片ppt免费
亚洲尺码和欧洲尺码的
梦梦电影免费高清在线观看
精产一二三产区划分标准图片
csgo暴躁少女内购破解版
女人一旦尝到粗硬的心理反应
合卺欢1到50回
狗zoom和人类zoom哪个好电影
∏opha1080phd
爸爸开女儿小包视频最新消息
已满十八带好纸巾从此转人新闻
暴躁老阿姨csgo技能推荐大全
《玉浦困之初入桃花之风雨山应》观
牝口一紧一松吮裹之状后面一句
老师让我躺在讲台上相似的小说
三年大片观看免费大全哔哩哔哩中文
60岁阿姨大人免费观看电视剧
暴躁老阿姨csgo技能推荐大全
日本大片又大又好看的ppt模板免费下
www.8x8x8x.gov.cn
性迷宫+未删m
九一麻花传剧mv在线看免费
双腿扛到肩膀上姿势叫什么
美国人免费观看高清电视剧的方法
日本水蜜桃身体乳正品推荐
琪琪在线影院电视剧免费
两人一起做aj的视频教程大全
想要叉叉8m3u
小妹妹大棒棒免费观看电视剧
伊春园2022直达进入
噼里啪啦国语在线观看
精品人和精品人的区别在于
欧美动物人物ppt
床上么么哒厨房么么哒什么歌
x老b和xb的区别一区
手攀高耸的巨峰
中国破外女14岁人数
小男孩钻小女孩裙子的情侣头像
大地资源二中文在线观看下载
用你的舌头搅拌着我的舌头歌词
assfissigbigpics
17.c起草网登录教程
男生困困塞女生困困洞
狂野少女高清免费观看第14集
啊一啊一啊一啊男生是什么歌
圆滚滚的大扔子视频
哔哩哔哩在线看免费观看视频
吃大白扔子视频
两个人做aj的技巧视频教程
飘雪日本高清免费观看电视剧
成品网站1688入口网页版怎样选择
人野兽马狗猪大全人
大象一区和二区sci区别
九一果冻制品厂最新电视剧何苗
4399电视剧在线观看平台
18k.8.35mb蓝莓
assfissigbigpics
成品人和一品二品的区别
蘑菇mogu2.6.0版本官网
暴躁妹妹csgo高清
六年级女生穿白袜子奖励同学
x7x7x7任意噪入口切换路线
幼稚的小妹儿免费观看第二季
欧美大片ppt免费2023
9.1网站nba在线观看
三个人玩黑白配有几种可能
男生困困放到女生的困困里
老婆加入激战2群芳的祝福语
国产少女免费观看电视剧下载大全
成品人和精品人的区别三
公共汽车上的轮杆
哔哩哔哩网站免费进入
麻花传剧mv无痕免费
麻花传剧创mv免费观看
四川少女b站2023电影
妈妈你真棒插曲免费观看
ysl口红水蜜桃色号8223
成人韩国三色眼影
成色18k.8.35mb蘑菇
舌头对舌头原声
9.1电影免费网站nba
器材室轮-j-(1)
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
光溜溜美女图片视频素材大全
大地资源二中文在线观看动漫
人马杂配mv免费播放在线播放第一季
爷爷趴妈妈肚子上锻炼方法视频
9.1.1爆料网
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
已满十八从此转人2023大象
妈妈你真棒插曲快来救救我在线播放
开会也一直放里面老板
大象一区和二区sci区别
17,c-起草网登录
男生困困塞女生困困洞
y31成色好的s31正品
s调m的26种调法视频
小马拉大车妈妈真实视频
人间水蜜桃免费观看电视剧
妹妹受不了我听到你再叫是什么歌
俄罗斯少女2免费观看
已满十八岁免费观看电视剧大全最新
已满18点此进入i3i3
狂野少女高清免费观看第14集
星空无限mv国产剧苏清歌
得到超级肉禽系统的维他柠檬茶
贪婪洞窟h5双修流pvp策略
日本windowsserver片人易社
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
黑科网+今日黑科独家爆料
www.csgobox.com
鲛绡帐内一撞一冲的意思
随着马奔跑项弄嗯嗯嗯歌曲
欧美大片ppt免费ppt
少女第一次做ae视频技巧
苏晴在公交上的小说叫什么
78塞进i3里
臣卜木曹扌圭畐黄
暴躁少女零九csgo
中字《喝醉的丈夫被结城送回家》剧
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
幼儿裂缝太小进不去
b站推广入口2024
xbox欧美rpg
b站怎么进入
几几寒进桃子里
男生把困困放到女生困困里在
天堂1妖精9魅能带几个宠物
18岁初中生免费播放电视剧
黑科网今日黑科最新
已满十八点此转入i31
绑在柱子用毛笔刷花缝
国产免费观看高清电视剧
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
开鲁798视频
老阿姨2免费高清看电视剧
舌头对舌头原声
yeezy350v2亚洲配色
成全在线观看免费完整的
老公醉酒妻子被朋友欺负
男男免费观看高清完整版电视剧
三年成全免费观看大全在线观看
小房间传来不堪入耳的声音知乎
哔哩哔哩高清大片免费观看
18岁初中生免费播放电视剧
今夜も母いいだいに的意思
b站未满十八岁可以接广告吗
日本windowsserver片人易社
淑荣说把船开到湖中间
男生困困放入男人困困
亲亲抱抱拔萝卜
csgo暴躁少女内购破解版
小马拉大车妈妈真实视频
老师的大扔子
绿巨人樱桃荔枝青青草不适宜人群
b站暴躁女rapper
亚洲组合九九艳阳天
.9.1免费版新版
欧洲人与动物胶配方大全图片
老少配xbxbxbxbxb
苏软软汆肉的日常花卷
9.1网站nba在线观看
少女たちよ在线观看电视剧动漫
男生把困困放到女生困困里在
女生到达巅峰时的声音音频
ebay亚洲站登录入口
宝宝怎么才三根手指就痛
老版蘑菇短视频安装包
男人把困困放到女人的困困里
少萝吃钢筋视频
星空在线观看免费高清
床上扦插的正确方法
高清b站在线观看人数突破3万
闺蜜老公把我压在怀里
次嗯抱次嗯次嗯嗯抱是什么歌
宝贝感受到它在爱你了吗怎么回答
儿媳妇把我认成老公
他的手攀向了我的高峰
绵绵她日夜挨宠txt
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
两个人轮流上24小时的班
b站大片在线观看tvb
日本csgo大姐姐awp多少钱黄
成品视频nike1688
快拨出天我是你母亲最火的歌
农村老太太rapper
你真棒插曲快来救救我在线观看
日本大片ppt免费
已经塞了八颗荔枝了还能吃吗
中文字幕+乱码+中文乱码图片
床上108种扦插方法
b站未满十八岁可以接广告吗
女生喜欢被吃小头头电视剧
金枪刺破桃花蕊,紧闭双唇暗皱眉
9·1短视频樱花
坐在胯上+蹭+h微博
凸轮间谍女厕2023最新消息
小舞吃巴雷特视频大全在线观看
17c网名免费网站
5252b电视影片免费人数
暴躁少女csgo高清观看方法
每日爆料大赛往期回顾
蘑菇mogu官网版更新内容
日本大片又大又好看的ppt模板免费下
哔哩哔哩在线看免费观看视频
中文在线字幕观看电视剧hd
二人生产豆浆全程免费视频
《深入浅出》在线观看
b站推广入口2024
7777777亚洲和欧洲尺码表
七天七夜的疯狂之后我身上的伤
free+anal+xxxhd
www.77888.gov.cn
蘑菇短视频app免费版本下载
csgo暴躁妹妹与logo对比
免费观看已满十八岁电视剧在线播放动漫
一杆长枪直入两扇门免费日剧
4444444免费观看在线播放电视剧
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
梦梦电影免费高清在线观看
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
国产少女免费观看电视剧字幕
.9.1免费版新版
男生的困困塞女生的坤坤里
已满i8进入i3
pa6色母与pa66色母的区别
三人互换麦子
17·c18起草片
女性私密紧致情趣玩具
9一传媒制片厂的制作水平与口碑
苏联女兵开放版电影
淑荣说把船开到湖中间
初三小奶奶视频大全
噼里啪啦免费观看高清完整版
大姨姐晚上让你张开嘴歌词完整版
欧洲人与动物胶配方大全图片
弄了一个晚上才弄出来的头发
国产在线观看免费高清电视剧大全
看日韩大片ppt免费ppt
晃来晃去的大扔子
在我的花园里要燥起来歌词
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
免费观看已满十八岁电视剧中下载
腹肌小奶狗的裤子里面的东西
ysl水蜜桃口红5337
嗯嗯哼哼哼哼哼哼哼哼这是什么歌
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一7乐
外国大扔子视频播放
娇妻尝试黑鬼+绿帽
一天下课几个男生把我拉到
双男主高清mv大片
已满十八点此转入i31
老师让我躺在讲台上相似的小说
透明女仆服装开裆连体衣
狂野少女高清免费观看第14集
马和人女配
黄金网站9.1免费网站入口
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
9.1传媒制作
我喜欢你用舌头搅拌着我的秘密歌名
老公每次都弄到嗓子眼
暴躁老奶奶的logo
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
9.1免费网站nba在线观看
湿淋淋的小缝难以闭合
老人船上弄雨婷的全部歌曲
少女bilibili哔哩哔哩免费
试看120分钟免费观看电视剧大全
小乔都张腿了大乔被谁杀的
小马拉大车妈妈真实视频
极品大学生
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
女性私处涂抹牛奶蜂蜜可以吗
大地资源二免费观看高清版下载
外国大扔子视频播放
www.csgobox.com
欧美iphonexr
麻花传mdr国语免费版
b站9.1视频
老款暴躁妹妹csgo
麻花传沈娜娜mv
zoomkool牧场视频猪
成人韩国三色眼影
b站推广网站入口2024的推广形式
两个人磨枪射精属于高危吗
少女b站服
丘丘人频繁把申鹤焯出白水
www.97cao.gov.cn
zoom与人性zoom2区别
男生困困进女生困困洞视频
中文在线字幕观看电视剧hd
吃雪白的扔子视频大全在线观看
把78放入i3免费
www.xjxjxj18.gov.cn
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
悄悄进入比自己小的女生心理
蘑菇视频nba
国产免费观看高清电视剧
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
贪婪洞窟h5双修流pvp策略
男生的困困放到女生困困里
想几个男人一起论我
臣卜木曹扌圭亻畐猛
如果你凌晨喊朋友去爬山 | 7天前 |
《 天 价 水 果 》第八期 |
【原神日常】#23 仆人:孩子的学校里面都是些什么奇怪的人啊… | 8天前 |
当被当作嫌疑人被传唤,办案人员的一个字都不能信 |
“斗武不如斗舞” | 8天前 |
【慈悲灯塔】磨难险地14章主线全关卡 摆完挂机 简单好抄 |
大型纪录片《白枕鹤核桃》持续为您播出! | 2天前 |
苦练画画多年,为的就是这一刻 |
单眼皮也可以很百变 三个妆 你们喜欢哪个 | 2天前 |
《篮球大の冰雹》 |
被困在石头世界当中,我该如何逃出生天? | 8天前 |
完 美 牛 排 大 全 |
当我教了学生的孩子 | 5天前 |
金字塔塔尖95成新,女生自用可小刀 |
五一漫展现状 现在的我强的可怕 | 5天前 |
大家都以为他会放弃,没想到他坚持到现在!欠2万只圣骸兽,已还债16012只!胜利曙光就在眼前! |
迈向成为大人的一步 | 7天前 |
学川剧把门牙给摔断了哈哈 |
《cosplay是你的谎言》 | 1天前 |
内心丰盈者,独行也如众 |